岩藻多糖是由L-岩藻糖、硫酸基团及一小部分D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、D-葡萄糖醛酸组成。大量研究表明岩藻多糖具有针对不同肿瘤的抗肿瘤活性，但是岩藻多糖作用的详细分子机制很少有报道综述。在本文中，岩藻多糖抗肿瘤信号通路机理被详细阐述，此外，针对影响岩藻多糖抗肿瘤作用的因素、岩藻多糖的构效关系、岩藻多糖发展的挑战也做了详细总结。这些结论能够为岩藻多糖进一步研究乃至进入药物市场提供指导。

引言

岩藻多糖是一种富含岩藻糖和硫酸基的多糖物质，主要存在于褐藻细胞外基质中，由L-岩藻糖、硫酸基团及一小部分D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、D-葡萄糖醛酸组成。岩藻多糖骨架主要存在两种分子结构，一种是（1-3）-α-L-岩藻糖重复片段，一种是(1–3)-和(1–4)-α-L-岩藻糖重复片段。岩藻多糖的支链包含很多单糖结构，例如木糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖等，这也使得岩藻多糖的分子结构非常复杂。

岩藻多糖分子结构图：岩藻多糖作为多糖骨架，R代表硫酸基团、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、D-葡萄糖醛酸等

相比于合成的药物，天然产物作为抗肿瘤药物具有更低的副作用，这也引起了肿瘤治疗领域的更多关注。大量研究表明，岩藻多糖对肿瘤细胞具有杀伤作用，而对正常细胞没有影响。岩藻多糖具有预防和治疗的作用，不会产生肝脏毒性，不会引损伤肝功能，是一种非常有前景的抗肿瘤天然物质。岩藻多糖存在直接杀伤肿瘤细胞的作用，也可以通过增强免疫力（例如，活化NK细胞和巨噬细胞）来间接杀伤肿瘤细胞。岩藻多糖的活性主要取决于糖链结构、糖链组成、多糖构象、分子量和硫酸基含量，所有的这些因素都与褐藻的种类、褐藻部位、收获季节及提取方法密切相关。

由于岩藻多糖在褐藻中含量很低，高纯度的岩藻多糖提取工艺复杂，价格昂贵，导致岩藻多糖的研究相对较少，尤其是高纯度的岩藻多糖。因此，岩藻多糖抗肿瘤研究进展是充满挑战的，本文主要总结了岩藻多糖抗肿瘤的分子机制，影响岩藻多糖抗肿瘤功效的因素及岩藻多糖抗肿瘤发展面临的挑战。

岩藻多糖抗肿瘤分子机制

岩藻多糖抗肿瘤的分子机制主要包括抑制细胞周期、细胞凋亡、抗血管生成、抑制转移、激活自然杀伤细胞和巨噬细胞。

1.抑制细胞周期

细胞有丝分裂包括G0，G1期，S期，G2期，M期。细胞周期主要是被细胞周期蛋白cyclins和周期蛋白激酶CDKs控制。通常G1期是抗癌药物作用的主要靶标，许多研究表明，岩藻多糖的抗肿瘤作用是针对G1期来抑制细胞有丝分裂。

Yong-seok Han研究团队研究了来自墨角藻的岩藻多糖对结肠癌细胞的作用机制，他们发现，岩藻多糖能够增加肿瘤细胞内p21蛋白的表达，降低周期蛋白cyclinD1/CDK4和cyclin E/CDK2的表达，让肿瘤细胞停滞于G1期，从而抑制肿瘤细胞的分裂。Cho T. M.研究团队发现来自于Sigma-Aldrich公司的岩藻多糖也具有相同的作用机理，能够抑制人膀胱癌细胞的分裂。Boo H. J.研究团队发现来自于裙带菜的岩藻多糖能够抑制前列腺癌细胞的G0/G1期分裂，主要通过降低Wnt/β-连环蛋白的表达，引起肿瘤细胞内p21蛋白的表达。Min E. Y.研究团队用墨角藻中的岩藻多糖作用于肝癌细胞，也发现能够抑制CDK4和pRB蛋白的表达，增加p21蛋白的表达，抑制肝癌细胞的有丝分裂。

总结发现，墨角藻、裙带菜、海蕴中的岩藻多糖都具有抑制多种肿瘤细胞有丝分裂的作用，其中墨角藻中的岩藻多糖研究最为普遍。

2.诱导细胞凋亡

细胞凋亡，是一种细胞程序性死亡的生理现象，是生物体生长发育、维持体内平衡的重要生理活动。正常细胞都存在细胞凋亡现象，而肿瘤细胞由于基因的改变，使得肿瘤细胞不会自发凋亡，具有无限增殖的能力。

大量研究表明，来自不同褐藻的岩藻多糖具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。Zhang Z.研究团队发现，来自海蕴的岩藻多糖能够降低人乳腺癌细胞MCF-7中Bcl-xL和Mcl-1蛋白的表达，上调Bax和ROS蛋白表达，诱导肿瘤细胞凋亡。Haneji K.研究团队发现来自于墨角藻中的岩藻多糖能够调节NF-кB和AP-1的表达量，抑制survivin、cIAP-2及cyclinD2蛋白的表达，从而激活caspase-8, -9, -3信号通路，引起人白血病肿瘤细胞的凋亡。Hyun J. H.研究团队发现墨角藻的岩藻多糖能够引起Bcl-2表达量的下降，激活caspase-9, -3信号通路，引起人结肠癌细胞HCT-15的凋亡。

总结发现，岩藻多糖诱导肿瘤细胞凋亡的机制主要是依赖细胞凋亡蛋白酶Caspase信号，及相关通路，包括Bcl-2家族蛋白、MAPK蛋白通路、PI3K/Akt蛋白通路及Wnt/catenin蛋白通路。

3.抑制血管生成

肿瘤周围血管新生对肿瘤生长及转移至关重要，肿瘤血管新生是一个非常复杂的过程，包括血管通透性增加、上皮细胞迁移、分化、新血管形成及成熟。肿瘤血管新生的重要因子包括VEGF、bFGF及IL-8，其中VEGF蛋白家族是肿瘤血管生成的限速因素，VEGF是一种低氧相应的分子，对于肿瘤血管新生非常重要。

许多研究者发现，岩藻多糖能够影响肿瘤血管的生成，来自于Sigma-Aldrich和墨角藻的岩藻多糖都具有抑制肿瘤血管生成的作用。Han Y. S.研究团队发现墨角藻中的岩藻多糖能够降低VEGF和CD31蛋白的表达，影响肿瘤组织周围血管的生长。Chen研究团队在C57BL/6小鼠身上研究发现，马尾藻中的岩藻多糖能够抑制VEGF/VEGFR2信号通路，抑制小鼠膀胱癌周围血管的生长。

岩藻多糖抑制肿瘤血管生长的主要作用是通过抑制VEGF蛋白的表达，从而影响肿瘤血管的生长。

4.抑制肿瘤细胞转移

肿瘤转移是肿瘤细胞从原发部位向远处扩散，最终发展为继发部位肿瘤，肿瘤转移也是一个复杂的过程，包括侵袭、粘附和血管新生。细胞外基质ECM对于肿瘤细胞侵袭最为重要。

大量研究显示岩藻多糖具有抑制肿瘤转移的作用。Han Y. S.研究团队发现来自墨角藻中的岩藻多糖能够抑制人结肠癌细胞HT-29的转移，主要是抑制了金属基质蛋白酶MMP-2的表达。Yan M. D.研究团队发现来自马尾藻中的岩藻多糖能够通过抑制EMT和ECM的表达，下调MMPs的表达，抑制肝癌细胞HCC的转移。

研究发现，岩藻多糖抑制肿瘤细胞转移主要是通过抑制转移相关因子的表达（例如MAPKs, PI3K/Akt, TNF-α, HIF-1α, CXCL12等），抑制金属基质蛋白酶MMPs和细胞外基质ECM的表达，从而抑制肿瘤细胞转移。

5.增强NK细胞和巨噬细胞的活性

Choi E. M.等人研究发现来自于墨角藻中的岩藻多糖可以增强免疫反应，激活巨噬细胞，促进细胞因子（IL-6及TNF-α）分泌。Itoh H.等人发现来自鼠尾藻中的岩藻多糖可以增强巨噬细胞的吞噬能力，抑制艾氏腹水癌细胞的生长。Maruyama研究团队发现裙带菜中的岩藻多糖可以促进小鼠体内IFN-γ的分泌，增加NK细胞的杀伤能力。

岩藻多糖的免疫治疗作用主要集中在增加NK细胞和巨噬细胞的杀伤能力。

岩藻多糖面临的挑战

目前，关于纯的岩藻多糖及其复杂结构的研究还比较少，岩藻多糖用于肿瘤治疗充满挑战。此外，岩藻多糖的价格相比一些其他知名的抗肿瘤药物还较贵。岩藻多糖纯品与粗品之间的区别及结构特点还有待研究。

许多研究人员采用岩藻多糖粗品进行抗肿瘤研究，这使得岩藻多糖的构效关系无法研究。大多数情况下，纯岩藻多糖的结构特点与岩藻多糖粗品差别很大，同样，功效也差别很大。比如纯的岩藻多糖对人皮肤癌细胞SK-MEL-28和人结肠癌细胞DLD-1具有抑制作用，而粗品岩藻多糖则无此方面作用。

岩藻多糖的单糖组成和结构特点与褐藻的种类、捕获季节密切相关，因此，岩藻多糖分子结构非常复杂。海带中岩藻多糖的但糖组成包括岩藻糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、木糖，而马尾藻中岩藻多糖只含有岩藻糖、半乳糖、甘露糖。墨角藻中岩藻多糖的分子量和硫酸基含量大约为6000KDa和54%，而马尾藻中硫酸基含量为38.4%。

Rioux L. E.等人调查了巨藻收获期（5月、6月、8月、11月）对岩藻多糖结构的影响，四种结构都很复杂，5月份的岩藻多糖分子量更大，岩藻糖/半乳糖比例更高，支链更少。

总结

许多研究表明岩藻多糖具有很好的抗肿瘤功效，具有多种抗肿瘤作用机理。来自不同褐藻的岩藻多糖都具有抗肿瘤功效，能够作用于多种肿瘤细胞。然而，岩藻多糖分子结构非常复杂，很难得到结构确定、均一的岩藻多糖，因此岩藻多糖的构效关系仍然无法研究清楚，对于研究人员来说，研究纯岩藻多糖得结构、组成、功效非常必要。

本文主要综述了岩藻多糖抗肿瘤的几种作用机理，并阐述了岩藻多糖抗肿瘤研究面临的挑战。这些结论能够为岩藻多糖进一步研究乃至进入药物市场提供指导。

参考文献：Lei Wu, Jing Sun, Xitong Su, Qiuli Yu, Qiuyang Yu,Peng Zhang*, A review about the development of fucoidan in antitumor activity: Progressand challenges, Carbohydrate Polymers, 2016, 154, 96-111.

文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861716309407